Dược lực học

CMA có hoạt động progestogen, antigonadotropic, kháng androgen, và hoạt động glucocorticoid yếu.[1][2]

Hoạt động sinh sản

CMA là một proestogen, hoặc một chất chủ vận của thụ thể progesterone.[1][2] Nó rất mạnh trong hoạt động proogenogen của nó, với khoảng 330   nhân với hiệu lực của progesterone trong xét nghiệm Clauberg và khoảng 2.000 đến 10.000   nhân với hiệu lực của progesterone trong xét nghiệm McPhail.[2][7] Để so sánh, hiệu lực của medroxyprogesterone axetat và CPA trong xét nghiệm Clauberg lần lượt là khoảng 330 và 1.000 lần so với progesterone.[7] Hoạt động với progestogen của CMA là chịu trách nhiệm về chức năng của nó antigonadotropic và antiestrogenic hiệu ứng và cho mình biện pháp tránh thai hiệu quả.[1][7][25] Liều dùng rụng trứng của CMA ở phụ nữ là 1,7   mg / ngày và liều chuyển đổi nội mạc tử cung của nó là 25 mg/chu kỳ.[1] Liều dùng hiệu quả của CMA là thuốc tránh thai chỉ có proestogen là 0,5   mg / ngày.[47][48] Sự ức chế rụng trứng không đầy đủ ở liều này và tác dụng tránh thai thay vào đó chủ yếu đạt được thông qua những thay đổi proogenogen ở nội mạc tử cung và cổ tử cung.[48]

Trong sinh học thỏ, hoạt hóa PR tương tự đối với CMA và các chất chuyển hóa hoạt động chính của nó là 3α-hydroxychlormadinone acetate (3α-OH-CMA) và 3β-hydroxychlormadinone acetate (3β-OH-CMA).[4]

Tác dụng antigonadotropic

Do hoạt động với progestogen của nó, CMA có antigonadotropic hiệu ứng, và do đó có thể ức chế sự bài tiết của gonadotropins hormone luteinizing (LH) và hormone kích thích nang (FSH) từ tuyến yên.[2][12][49] Kết quả là, CMA ngăn chặn sự rụng trứng và tuyến sinh dục hormone giới tính sản xuất và mạnh mẽ có thể làm giảm lưu lượng testosterone và estradiol ở liều lượng đủ cao.[2][12][49] Thuốc với liều 50 mg/ngày đã được tìm thấy để ức chế nồng độ testosterone khoảng 76 đến 85% (khoảng 50   ng / dL) và mức estradiol khoảng 55 đến 59% (khoảng 7 Lời8   pg / mL) ở nam giới mắc bệnh HA.[12] Như vậy, CMA có chức năng mạnh mẽ kháng androgen và antiestrogenic hiệu ứng thông qua các hiệu ứng antigonadotropic của nó.[2][14][15]

Hoạt động antiandrogen

CMA là một antiandrogen mạnh, hoặc chất đối kháng của thụ thể androgen (AR), với khoảng 30 đến 40% ái lực của CPA đối với thụ thể.[1] Giống như progestin khác với hoạt động kháng androgen như CPA, megestrol acetate, và spironolactone, nhưng không giống như antiandrogens không steroid như flutamide và bicalutamide, CMA không phải là một nhân vật phản diện im lặng của AR mà là một yếu chủ vận từng phần với công suất để kích hoạt các thụ thể trong không có chất chủ vận hiệu quả hơn như testosterone.[25][50] Trong sinh học thỏ, sự đối kháng AR tương tự đối với CMA và 3α-OH-CMA nhưng thấp hơn đối với 3β-OH-CMA.[4] Cả hai hành động antigonadotropic và antiandrogenic của CMA được cho là có liên quan đến hiệu quả của nó trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt.[13]

Khi CMA liều thấp được kết hợp với EE, như trong thuốc tránh thai kết hợp, hoạt tính chống ung thư của CMA được củng cố, do sự gia tăng lớn nồng độ globulin gắn với hormone giới tính (SHBG) và do đó giảm nồng độ testosterone tự do do EE gây ra.[25][51] Không giống như proestin 19-nortestosterone như levonorgestrel, CMA không đối kháng với sự gia tăng do EEB gây ra ở mức SHBG.[25][51]

Các hoạt động khác

Tương tự như vậy để dẫn xuất 17α-hydroxyprogesterone khác như CPA, medroxyprogesterone acetate, và megestrol acetate, CMA có ái lực yếu cho các thụ thể glucocorticoid (tương đương với progesterone) và yếu glucocorticoid hoạt động, và có khả năng gây suy thượng thận khi ngưng đột ngột tại đủ liều lượng.[25][52][53] Tuy nhiên, thuốc cho thấy hoạt động glucocorticoid đáng kể chỉ với liều lượng cao hơn nhiều so với những thuốc có trong thuốc tránh thai.[2] Trong sinh trắc nghiệm thỏ, GR kích hoạt là cao nhất đối với CMA nhưng ít hơn cho 3α-OH-CMA và không quan sát với 3β-OH-CMA (gợi ý rằng nó có thể, ngược lại, là một thấp hiệu quả chủ vận từng phần hoặc chất đối kháng của GR).[4] CMA không có ái lực với các thụ thể estrogen hoặc mineralocorticoid và không có hoạt tính estrogen hoặc antimineralocorticoid.[1][2][5] Không giống như progesterone nhưng tương tự như các proestin khác, CMA không có hoạt tính neurosteroid đã biết (ví dụ, điều chế thụ thể GABAA) hoặc tác dụng an thần.[1]

CMA đã được báo cáo là một chất ức chế cạnh tranh của 5α-reductase.[25][54] Tuy nhiên, nó dường như cho thấy tiềm năng rất thấp trong hành động này, với sự ức chế 0,0% của enzyme ở nồng độ 1   Tổ hợp, và liên quan đến điều này, được cho là không có ảnh hưởng quan trọng đến enzyme.[1][5] CMA cũng có thể hoạt động yếu như một chất ức chế sinh tổng hợp testosterone ở liều cao.[2] Không giống như proestin 19-nortestosterone, CMA không ức chế các enzyme trong hệ thống cytochrom P450, điều này có thể làm cho nó có nguy cơ tương tác thuốc thấp hơn.[2][5]

Dược động học

Sinh khả dụng đường uống của CMA là 100%, đó là do sự trao đổi chất đầu tiên thấp.[1][2][3] Kết hợp với 30   EEg EE, một đơn 2 mg uống CMA tạo ra nồng độ tối đa trong huyết thanh là 1,6 ng/mL sau khoảng 1 đến 2   giờ và quản trị mãn tính tạo ra mức độ ổn định 2.0 ng/mL.[1][2][5] Nồng độ CMA ở trạng thái ổn định đạt được sau 7 đến 15 ngày [2][5] Thời gian bán hủy phân phối của CMA là khoảng 2,5 giờ [1][3][6] Thuốc rất ưa lipit và được hấp thụ và tích lũy trong chất béo và một số mô sinh sản nữ, mặc dù điều này chỉ có thể xảy ra ở liều cao (ví dụ, ≥10   mg / ngày.[1][2] Khối lượng phân phối của CMA chưa được biết, nhưng CPA của steroid liên quan chặt chẽ rất lớn ở mức 1.300   L.[2] Liên kết protein huyết tương của CMA là 96,6 đến 99,4%, với khoảng 1 đến 3% tự do.[1][2] Nó liên kết với albumin, không có ái lực với SHBG hoặc globulin gắn với corticosteroid.[1]

CMA được chuyển hóa rộng rãi ở gan bằng cách khử, hydroxyl hóa, khử acetyl và liên hợp.[1][2] Sự khử xảy ra ở ketone C3 với sự bảo toàn của liên kết đôi δ 4 (5), hydroxyl hóa ở các vị trí C2α, C3α, C3, và C15 C, và liên hợp bao gồm glucuronid hóa và sunfat hóa.[1] Các chất chuyển hóa chính của CMA là 2α-OH-CMA, 3α-OH-CMA và 3β-OH-CMA, với hai chất sau là các chất chuyển hóa hoạt động quan trọng.[2][4] Các chất chuyển hóa khác của CMA không hoạt động.[2] Thời gian bán hủy của CMA đã được báo cáo là từ 25 đến 34   giờ sau một liều duy nhất và 34 đến 39   vài giờ sau khi dùng nhiều liều, mặc dù một số ấn phẩm đã báo cáo thời gian bán hủy của nó dài tới 80 đến 89   giờ [1][2][5][6][25] Tái hấp thu đường ruột của CMA xảy ra.[2] Thuốc đã được tìm thấy được bài tiết 33 đến 45% qua nước tiểu và 24 đến 41% qua phân, cũng như qua mật.[1][2][6] Chỉ 74% liều dùng được bài tiết 7 ngày sau khi dùng, đó là do sự tích lũy CMA trong các mô và độ thanh thải thấp.[1]